ÖZET

Amaç

Bu çalışma, Ankara Bilkent Şehir Hastanesi çocuk ve erişkin yoğun bakım ünitelerinde takip edilen pediyatrik ve yetişkin kandidemi hastalarında mortaliteyi etkileyen risk faktörlerini retrospektif olarak incelemeyi amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

2018-2023 yılları arasında kandidemi tanısı konulan 101 pediyatrik (1 ay-18 yaş) ve 75 yetişkin (18 yaş ve üzeri) hastanın tıbbi kayıtları incelenmiştir. Hastaların demografik verileri, kandida türleri, uygulanan antifungal tedavi yaklaşımları ve mortalite sonuçları değerlendirilmiştir.

Bulgular

Çalışmamızda pediyatrik hasta sayısı 101 (%57.4), erişkin hasta sayısı ise 75 (%42.6) idi. Hem pediyatrik hem de erişkin hastalarda en sık izole edilen tür non-albicans Candida olup oranlar sırasıyla %56.4 ve %54.7 olarak bulundu. Yedi ve 30 günlük mortalite oranları erişkin hastalarda pediyatrik hastalara göre belirgin olarak yüksekti (yedi günlük mortalite: %37’ye karşı %8.9; 30 günlük mortalite: %14’e karşı %7.6; p< 0.001). Tek değişkenli analizde her iki grupta da kateterin çıkarılmaması, mekanik ventilasyon gereksinimi, trombositopeni ve steroid kullanımı yedi günlük mortalite ile ilişkili bulundu. Erişkin hasta grubunda ek olarak antifungal tedavi almamış olmak bağımsız bir risk faktörü olarak belirlendi. Çok değişkenli analizde pediyatrik hastalarda mekanik ventilasyon gereksinimi ve trombositopeni yedi günlük mortaliteyle ilişkili bulunurken steroid kullanımı 30 günlük mortaliteyle anlamlı ilişki gösterdi. Kateterin çekilmemesi çocuklarda 48.6 kat (p< 0.001), erişkinlerde 5.2 kat (p= 0.015); entübasyon çocuklarda 13.1 kat (p= 0.004), erişkinlerde 3.3 kat (p= 0.022); antifungal tedavi eksikliği erişkinlerde 43.5 kat (p< 0.001) mortalite riskini artırdı.

Sonuç

Yetişkin hastalarda mortalite oranları, pediyatrik hastalara kıyasla belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur. Her iki yaş grubunda da entübasyon (mekanik ventilasyon) ve steroid kullanımı, mortaliteyi artıran ortak risk faktörleri olarak öne çıkmaktadır. Bu bulgular doğrultusunda, özellikle risk faktörleri taşıyan hastalarda, ampirik antifungal tedavinin erken dönemde başlatılmasının mortalite oranlarını azaltabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, kateterlerin uygun zamanda ve erken dönemde çıkarılması, mekanik ventilasyon ve steroid kullanımı gibi yüksek riskli durumlarda hastaların daha yakından izlenmesi ve önleyici yaklaşımların benimsenmesi, kandidemiye bağlı olumsuz sonuçların azaltılmasına katkı sağlayabilir.

ANAHTAR KELİMELER

Kandida, yoğun bakım, pediyatrik, erişkin, mortalite

GİRİŞ

Kandidemi, invaziv kandidiyazın en belirgin formudur. Özellikle üçüncü basamak hastanelerde giderek artan bir sağlık sorunudur (1). Kritik hastalarda, bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde veya komplike tıbbi durumu olanlarda yüksek morbidite ve mortalite oranlarıyla ilişkilidir (2). Amerika Birleşik Devletleri’nde kandidemi, kan dolaşımı enfeksiyonlarının yaklaşık %22’sini oluşturarak önde gelen nedenlerden biri haline gelmiştir; ancak bakteriyel etkenler halen daha yaygındır (3). Kandideminin küresel insidansı son yıllarda belirgin şekilde artmış olup bu artış immünosupresif tedavilerin ve geniş spektrumlu antibiyotiklerin yaygın kullanımına bağlanmaktadır. Candida albicans halen önemli bir patojen olarak kabul edilmekle birlikte, birçok ülkede C. albicans baskınlığından non-albicans Candida türlerine doğru bir tür dağılım değişimi bildirilmiştir (4,5). Bu çalışma, yoğun bakım ünitelerinde takip edilen pediyatrik ve erişkin hastalarda gelişen kandidemilerin klinik özelliklerini ve mortaliteye etki eden risk faktörlerini karşılaştırmayı amaçlamaktadır.

GEREÇ VE YÖNTEM

Bu çalışma, Ankara Bilkent Şehir Hastanesi erişkin yoğun bakım ünitelerine (YBÜ) kabul edilen erişkin hastalar ile çocuk hastanesi çocuk YBÜ’lerine kabul edilen çocuk hastalar arasında yapılmıştır. Yoğun bakım ünitelerine kabul edildikten en az 48 saat sonra kandidemi gelişen 18 yaş ve üzeri erişkin hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların epidemiyolojik ve klinik verileri retrospektif olarak kaydedilmiştir. Hastalar için şu parametreler kaydedilmiştir: Yaş, cinsiyet, santral venöz kateter varlığı, üriner kateter varlığı, entübasyon durumu, total parenteral beslenme kullanımı, altta yatan hastalıklar (diabetes mellitus, solid organ maligniteleri, hematolojik maligniteler, solid organ transplantasyonu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, akut/kronik böbrek yetmezliği vb.), son bir ay içinde alınan kemoterapi/radyoterapi, son bir ay içinde antibiyotik kullanımı, son bir ay içinde immünosupresif tedavi, son bir ay içinde steroid kullanımı, son bir ay içinde nötropeni varlığı, son bir ay içinde yakın zamanda abdominal/ekstra-abdominal cerrahi prosedürler, kandidemi öncesi antifungal profilaksi durumu, hemodiyaliz durumu, kandidemiye neden olan kandida türleri, etken kandida türlerinin antifungal duyarlılığı ve kandidemi sonrası erken mortalite (yedi gün içinde)/geç mortalite (8-30 gün). Laboratuvar prosedürü, antifungal duyarlılık testi için CLSI ve EUCAST kılavuzlarını takip eden otomatik kan kültürü inkübasyonu, Gram boyama, koloni streçleme, germ tüp testi, ticari kit değerlendirmesi ve E-test duyarlılık testini içeren kapsamlı bir yaklaşımı içermiştir. Antifungal duyarlılık testleri, EUCAST v12.0 (2024) kriterlerine göre değerlendirilmiştir. Flukonazol için C. albicans, Candida parapsilosis ve Candida tropicalis türlerinde ≤2 mg/L duyarlı, >4 mg/L dirençli olarak kabul edilmiştir; Candida krusei türleri flukonazole doğal dirençli kabul edilmiştir. Ekinokandinler için C. albicans ve Candida glabrata’da ≤0.03 mg/L duyarlı sınır değeri esas alınmıştır (6). Bu çalışma için Ankara Bilkent Şehir Hastanesi 2 Nolu Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan onay alınmıştır (Karar no: E2.Kurul-E2-21-69). İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken istatistiksel analizler için IBM SPSS Statistics 22 programı kullanılmıştır. Parametrelerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirilmiş ve parametrelerin normal dağılım göstermediği tespit edilmiştir. Tanımlayıcı istatistiksel metotların (medyan, IQR, frekans) yanı sıra niceliksel verilerin iki grup arasında karşılaştırılması için Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi, Fisher’ın kesin ki-kare testi, Fisher Freeman Halton Exact ki-kare testi, Continuity (Yates) Correction kullanıldı. Çok değişkenli analiz için Backward stepwise yöntemi kullanılarak lojistik regresyon analizi yapılmıştır. Anlamlılık p< 0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.

BULGULAR

Bu çalışma, YBÜ’de takip edilen çocuk ve erişkin hastalarda gelişen kandidemilerin klinik özelliklerini ve mortaliteyi etkileyen risk faktörlerini karşılaştırmayı amaçlamaktadır. Bulgular, çocuk ve erişkin hastalar arasında önemli farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur. Araştırmaya toplamda 101 çocuk (%57) ve 75 erişkin (%42.6) hasta dahil edilmiştir. Çocuk hastaların yaş aralığı 1 ay-18 yaş arasında değişirken (ortalama yaş: 6.4 ± 4.2 yıl), erişkin hastaların yaş aralığı 19-85 yaş arasında değişmektedir (ortalama yaş: 58.7 ± 14.9 yıl) (Tablo 1).Erişkinlerde altta yatan hastalık (p= 0.032), hipotansiyon (p= 0.014), steroid kullanımı (p= 0.001), üriner sonda kullanımı (p= 0.010) ve entübasyon oranları (p= 0.002) daha yüksek bulunmuş; çocuklarda ise son bir yıl içinde hastane yatışı (p= 0.008), ateş (p= 0.021), cerrahi öyküsü (p= 0.016) ve toplam hastane yatış süreleri (p= 0.005) daha fazla olduğu belirlenmiştir (Tablo 2). 

Hem çocuk hem de erişkin hastalarda C. albicans en sık izole edilen kandida türü olmuştur (Şekil 1). Erişkinlerde C. glabrata enfeksiyon oranı daha yüksek bulunmuş (%14.7, p= 0.007), çocuklarda ise %3 oranında saptanmıştır. Non-albicans Candida türleri çocuklarda %56.4, erişkinlerde %54.7 oranında izole edilmiştir (Tablo 2, Şekil 2). Tedavi açısından çocuk hastalarda flukonazol ve kaspofungin, erişkinlerde ekinokandin grubu antifungaller tercih edilmiştir. Flukonazol kullanımı çocuklarda erişkinlere göre daha yaygın olup bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p< 0.001) (Tablo 3, Şekil 3). Hem yedi günlük hem de 30 günlük mortalitenin erişkin hastalarda istatistiksel olarak anlamlı ölçüde çocuk hastalardan daha yüksek olduğu görülmüştür (her ikisi için p< 0.001) (Tablo 4). Mortalite açısından değerlendirildiğinde, yedi günlük mortalite riskini artıran faktörler arasında kateterin çekilmemesi, entübasyon ve trombosit düşüklüğü yer almıştır. Kateterin çekilmemesi çocuklarda 48.6 kat (p= 0.001), erişkinlerde 5.2 kat (p= 0.015) mortalite riskini artırırken entübasyon çocuklarda 13.1 kat (p= 0.004), erişkinlerde 3.3 kat (p= 0.022), trombosit düşüklüğü ise çocuklarda 7.7 kat (p= 0.009), erişkinlerde 11.4 kat (p= 0.002) mortaliteyi artırmıştır (Tablo 5). Otuz günlük mortalite açısından değerlendirildiğinde ise kateterin çekilmemesi, steroid kullanımı, antifungal almama ve lökosit yüksekliği önemli risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Kateterin çekilmemesi çocuklarda 11.2 kat (p= 0.001), erişkinlerde 4.1 kat (p= 0.018); steroid kullanımı çocuklarda 6.6 kat (p= 0.001); antifungal tedavi almama erişkinlerde 43.5 kat (p= 0.001); lökosit yüksekliği ise erişkinlerde 2.5 kat (p= 0.040) daha yüksek mortalite riski ile ilişkilendirilmiştir (Tablo 4,5). Lojistik regresyon analizinde, çocuk hastalarda mortalite ile en güçlü ilişki gösteren faktörler arasında entübasyon [Odds ratio (OR): 13.1, güven aralığı (GA): 5.2-28.3, p= 0.003], trombosit düşüklüğü (OR: 7.7, GA: 2.8-19.4, p= 0.007) ve kateterin çekilmemesi (OR: 48.6, GA: 12.1-109.3, p< 0.001) belirlenmiştir. Erişkin hastalarda ise en önemli mortalite belirleyicileri antifungal tedavi eksikliği (OR: 43.5, GA: 18.2-96.7, p< 0.001), lökosit yüksekliği (OR: 2.5, GA: 1.2-5.8, p= 0.035) ve kateterin çekilmemesi (OR: 4.1, GA: 1.7-9.4, p= 0.012) olarak bulunmuştur (Tablo 6,7).

TARTIŞMA

Kandidemi, özellikle yoğun bakım hastalarında yüksek mortalite oranlarıyla seyreden, tedavi yönetimi karmaşık bir enfeksiyondur. Çalışmamızda çocuk ve erişkin hastalarda kandidemiye bağlı mortaliteyi etkileyen risk faktörleri ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir. Bulgularımız, bu iki yaş grubunda mortalite belirleyicilerinin farklı klinik dinamiklerle ilişkili olduğunu göstermektedir. Erişkin hastalarda antifungal tedavi eksikliği, kateterin çekilmemesi, mekanik ventilasyon, trombositopeni ve steroid kullanımı mortaliteyle anlamlı biçimde ilişkili bulunmuştur. Bu durum, antifungal tedaviye erken başlanmasının ve invaziv girişimlerin kontrol altına alınmasının sağkalım açısından belirleyici rolünü vurgulamaktadır. Literatürde de benzer şekilde, antifungal tedaviye geç başlanmasının mortaliteyi anlamlı olarak artırdığı bildirilmiştir (7,8).






Pediyatrik hastalarda ise kateterin çıkarılmaması, mekanik ventilasyon gereksinimi, trombositopeni ve steroid kullanımı mortaliteyle ilişkili bulunmuş; çok değişkenli analizde entübasyon ve trombositopeni erken mortalitenin bağımsız belirleyicileri olarak saptanmıştır. Bu bulgular, immün yanıtın baskılanması ve invaziv işlemlerin enfeksiyon kontrolünü zorlaştırmasıyla açıklanabilir. Zaoutis ve arkadaşları da çalışmalarında çocukluk çağı kandidemisinde mekanik ventilasyonun ve hematolojik malignitenin mortaliteyle güçlü ilişki gösterdiğini bildirmiştir (9). Çalışmamızda pediyatrik hastalarda kateterin çekilmemesi mortaliteyi 48.6 kat artırmıştır, bu oran erişkinlerde 5.2 kattır. Bu fark, çocuklarda damar yolu yönetiminin daha güç olması ve alternatif damar girişinin sınırlı olmasından kaynaklanabilir. Nucci ile Puig-Asensio ve arkadaşları tarafından yapılan geniş serili çalışmalarda da, kateterin çıkarılmamasının mortaliteyle güçlü biçimde ilişkili olduğu bildirilmiştir (10,11). Erişkin grupta antifungal tedavi almamış olmak, mortalite riskini 43.5 kat artırmıştır (p< 0.001). Arendrup ve arkadaşları tarafından yapılan çok merkezli analizde, antifungal tedavinin ilk 24 saat içinde başlanmasının sağkalımı iki kat artırdığı gösterilmiştir (12). Bu bulgu, uygun tedaviye zamanında başlanmasının yaşam kurtarıcı önemini desteklemektedir. Trombositopeni, hem pediyatrik hem de erişkin hastalarda mortaliteyle anlamlı ilişkili bulunmuştur. Türkiye’de yapılan çok merkezli prospektif bir çalışmada da benzer şekilde, trombositopeni kandidemiye bağlı mortalite için bağımsız bir risk faktörü olarak belirlenmiş; özellikle düşük trombosit sayısına sahip hastalarda 30 günlük sağkalım oranlarının anlamlı derecede azaldığı bildirilmiştir (13). Bu durum, invaziv fungal enfeksiyonların fizyopatolojisinde hematolojik parametrelerin de dikkate alınması gerektiğini ortaya koymaktadır. Steroid kullanımı özellikle pediyatrik grupta 30 günlük mortaliteyle ilişkili bulunmuştur. Steroid kullanımı özellikle pediyatrik grupta 30 günlük mortaliteyle ilişkiliydi; invaziv fungal hastalıkta sistematik derlemeler steroid tedavisinin mortaliteyi artırabildiğini göstermektedir (14). Glukokortikoidlerin invaziv fungal enfeksiyon risk ve sonuçlarını kötüleştirebileceğine dair klasik kanıtlar da mevcuttur (15). Tür dağılımına göre mortalite analizi çalışmamızda anlamlı fark göstermemekle birlikte, literatürde C. krusei ve C. tropicalis enfeksiyonlarının genellikle daha yüksek, C. parapsilosis’in ise daha düşük mortaliteyle ilişkili olduğu bildirilmiştir (16). Erişkin hastalarda mortalite oranlarının pediyatrik hastalara kıyasla daha yüksek bulunmasının birçok olası nedeni vardır. Öncelikle erişkin hastalar genellikle daha fazla komorbiditeye (diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, malignite, organ yetmezliği vb.) sahip olup, bu durum hem enfeksiyonun kontrolünü güçleştirmekte hem de antifungal tedaviye yanıtı olumsuz etkilemektedir (7,8). Ayrıca erişkinlerde sepsis, septik şok ve multiorgan disfonksiyon gelişimi çocuklara göre daha sık görülmekte, bu da erken mortaliteyi artıran en önemli klinik faktörlerden biri olmaktadır (16). Bir diğer önemli etken, erişkin hastalarda antifungal tedaviye başlanma süresinin gecikmesi ve tedavi seçiminin klinik stabiliteye göre değişkenlik göstermesidir. Çocuklarda genellikle ampirik tedaviye daha erken başlanırken, erişkinlerde tanı ve kültür doğrulaması beklenmesi tedavi gecikmesine yol açabilmektedir (12). Bu durum, bizim çalışmamızda da antifungal tedavi almamanın erişkinlerde mortalite riskini 43.5 kat artırmasıyla paralellik göstermektedir. Sonuç olarak, çalışmamızda mortaliteyi artıran en güçlü faktörler çocuklarda kateterin çıkarılmaması ve mekanik ventilasyon, erişkinlerde ise antifungal tedavi eksikliği ve kateterin çekilmemesi olarak belirlenmiştir. Bu bulgular, erken antifungal tedavi başlanması, uygun kateter yönetimi ve invaziv girişimlerin sınırlanmasının sağkalım açısından kritik öneme sahip olduğunu göstermektedir.

SONUÇ

-

KAYNAKLAR